HIV

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
Ảnh hiển vi điện tử quét cho thấy HIV-1 (xanh lá) chui ra khỏi bạch huyết bào. Các vết lồi tròn trên bề mặt tế bào là địa điểm lắp ráp và giải phóng virion.
Phân loại sinh học
Unrecognized taxon (fix):	Incertae sedis/Virus class
Bộ:	Ortervirales
Họ:	Retroviridae
Phân họ:	Orthoretrovirinae
Chi:	Lentivirus
Bao gồm
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người 1 Virus gây suy giảm miễn dịch ở người 2
Lentivirus khác
Virus gây suy giảm miễn dịch ở bò Virus gây viêm não viêm khớp ở dê Virus gây thiếu máu truyền nhiễm ở ngựa Virus gây suy giảm miễn dịch ở mèo Virus gây bệnh Jembrana Puma lentivirus Virus gây suy giảm miễn dịch ở khỉ Virus Visna-maedi

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người hay HIV là hai loài Lentivirus (phân nhóm của retrovirus) xâm nhiễm cơ thể người. Qua thời gian, chúng gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), tình trạng mà hệ miễn dịch ngày càng suy yếu cho phép ung thư và các loại nhiễm trùng cơ hội phát triển. Nếu không điều trị, thời gian sống sót trung bình của người nhiễm HIV ước tính từ 9 đến 11 năm, phụ thuộc vào loại virus. Trong hầu hết trường hợp, HIV là lây nhiễm qua đường tình dục xảy ra bởi việc tiếp xúc hay truyền máu, dịch Cowper, tinh dịch, và dịch âm đạo. Nghiên cứu chỉ ra HIV không thể lây qua giao hợp không bao cao su nếu đối tác dương tính HIV có tải lượng virus duy trì ở mức không phát hiện được, cả tình dục đồng giới lẫn khác giới. Con đường lây ngoài tình dục có thể là do người mẹ bị nhiễm truyền HIV cho con trong thai kỳ, do tiếp xúc với máu hoặc dịch âm đạo của mẹ trong lúc sinh nở và thông qua quá trình cho con bú. Trong những dịch cơ thể này, HIV hiện hữu cả ở dạng các hạt virus tự do lẫn virus trong tế bào miễn dịch bị nhiễm.

HIV nhiễm vào các tế bào trọng yếu trong hệ miễn dịch của con người như tế bào T hỗ trợ (đặc biệt là T CD4⁺), đại thực bào, và tế bào tua. Nhiễm HIV khiến lượng tế bào T CD4⁺ giảm đi thông qua một số cơ chế, bao gồm tiêu vong (pyroptosis) các tế bào T bị nhiễm,điêu vong (apoptosis) các tế bào không bị nhiễm, virus trực tiếp tiêu diệt các tế bào bị nhiễm, và tế bào T CD8⁺ tiêu diệt tế bào T CD4⁺ bị cho là nhiễm. Khi số lượng tế bào T CD4⁺ giảm xuống dưới mức nguy cấp, miễn dịch qua trung gian tế bào mất đi và cơ thể ngày một trở nên nhạy cảm với nhiễm trùng cơ hội, dẫn đến sự phát triển của AIDS.

Virus học

Phân loại

HIV là thành viên của chi Lentivirus thuộc họ Retroviridae. Các loài Lentivirus có nhiều điểm chung về hình thái và đặc tính sinh học. Lentivirus nhiễm vào nhiều loài động vật gây các bệnh kéo dài với thời kỳ ủ bệnh lâu đặc trưng. Chúng là những virus RNA có vỏ ngoài, liên dương, sợi đơn. Khi xâm nhập tế bào mục tiêu, bộ gen RNA virus biến đổi thành DNA sợi kép bởi một enzym mã hóa là transcriptase ngược (enzym phiên mã ngược) được vận chuyển cùng bộ gen virus trong hạt virus. Tiếp đó DNA virus nhập vào nhân tế bào và hợp nhất thành DNA tế bào bởi một enzym mã hóa là integrase (enzym hợp nhất) và các đồng nhân tố tế bào chủ. Khi đã hợp nhất, virus có thể trở nên tiềm ẩn cho phép nó và tế bào chủ trốn tránh hệ miễn dịch trong một thời gian vô định. HIV có thể duy trì bất hoạt trong cơ thể người lâu đến mười năm sau lần nhiễm đầu và không gây triệu chứng giai đoạn này. Song mặt khác DNA virus hợp nhất có thể được phiên mã, tận dụng tài nguyên tế bào chủ để tạo ra những protein virus và bộ gen RNA mới được đóng gói và giải phóng khỏi tế bào dưới dạng các hạt virus mới. Các hạt virus này sẽ tái khởi động chu kỳ nhân bản.

Có hai loại HIV đã được mô tả là HIV-1 và HIV-2. HIV-1 là virus ban đầu được phát hiện và đặt tên là virus liên hệ bệnh hạch bạch huyết (LAV) và virus hướng bạch huyết T ở người 3 (HTLV-III). Loại này có độc lực và khả năng lây nhiễm cao hơn HIV-2, là nguyên nhân của đa số ca nhiễm HIV trên toàn cầu. Việc HIV-2 ít lây hơn so với HIV-1 dẫn đến tỷ lệ nhiễm do tiếp xúc HIV-2 thấp hơn. Vì khả năng lây nhiễm tương đối kém, HIV-2 đa phần bị hạn chế ở Tây Phi.

Cấu trúc và bộ gen

HIV có cấu tạo khác với những retrovirus khác, nó có dạng gần cầu với đường kính cỡ 120 nm, nhỏ hơn hồng cầu khoảng 60 lần. HIV bao gồm hai RNA sợi đơn dương mã hóa chín gen của virus, bao quanh đó là một capsid hình nón gồm 2.000 protein virus p24. RNA sợi đơn gắn chặt với protein nucleocapsid p7 và những enzym cần cho sự tạo thành virion như transcriptase ngược, protease, ribonuclease, và integrase. Một chất nền gồm protein virus p17 tồn tại quanh capsid bảo đảm cho tính toàn vẹn của hạt virion.

Bao quanh chất nền là vỏ ngoài của virus có thành phần gồm hai lớp lipid lấy từ màng tế bào chủ người khi hạt virus mới hình thành nhô ra khỏi tế bào. Vỏ ngoài virus chứa những protein từ tế bào chủ và tương đối ít bản sao protein vỏ HIV, trong đó có một mũ gồm ba phân tử gọi là glycoprotein (gp) 120, một thân gồm ba phân tử gp41 đính chặt cấu trúc vào vỏ ngoài virus. Protein vỏ được gen env HIV mã hóa cho phép virus gắn vào tế bào mục tiêu và dung hợp vỏ ngoài virus với màng tế bào mục tiêu, giải phóng nội hàm virus vào tế bào và khởi động chu kỳ lây nhiễm.

Do là protein duy nhất của virus trên bề mặt virus, protein vỏ là mục tiêu chính của những nỗ lực chế tạo vắc-xin HIV. Hơn nửa khối lượng của gai vỏ tam phân là glycan liên kết N. Mật độ glycan cao vì chúng bảo vệ protein virus bên dưới khỏi bị kháng thể trung hòa. Đây là một trong những phân tử bị glycosyl hóa tập trung nhất được biết và mật độ là đủ lớn để ngăn quá trình phát triển thông thường của glycan trong bộ máy Golgi và lưới nội chất. Vì thế, số lượng glycan đông đảo tồn tại như những glycan 'nhiều mannose' non (chưa trưởng thành) mà bình thường không có trên glycoprotein người, thứ được tiết ra hay hiện diện trên bề mặt tế bào. Quá trình bất thường và mật độ cao dẫn đến việc gần như tất cả kháng thể trung hòa mà con người biết cho đến nay (từ nhóm bệnh nhân bị nhiễm nhiều tháng đến nhiều năm) đều bám vào hoặc thích nghi để đối phó với những glycan vỏ này.

Hướng tính

Thuật ngữ hướng tính virus nói đến loại tế bào mà virus xâm nhiễm. HIV có thể nhiễm vào nhiều loại tế bào miễn dịch như T CD4⁺, đại thực bào, và vi bào thần kinh đệm. HIV-1 nhập vào đại thực bào và tế bào T CD4⁺ trung gian qua sự tương tác của glycoprotein vỏ virion (gp120) với phân tử CD4 trên màng tế bào mục tiêu và với đồng thụ thể chemokine.

Các chủng HIV-1 hướng đại thực bào (hướng M) hay chủng không gây hợp bào (NSI, nay gọi là virus R5) dùng thụ thể β-chemokine CCR5 để xâm nhập và nhờ đó có thể nhân bản trong cả đại thực bào lẫn tế bào T CD4⁺. Gần như tất cả HIV-1 phân lập ban đầu sử dụng đồng thụ thể CCR5 này bất kể loại con di truyền. Đại thực bào thực sự đóng vai trò then chốt trong một số khía cạnh quan trọng của quá trình nhiễm HIV. Chúng dường như là tế bào đầu tiên mà HIV nhiễm vào và có lẽ là nguồn sản sinh HIV khi tế bào CD4⁺ cạn kiệt ở bệnh nhân. Vi bào thần kinh đệm và đại thực bào là những mục tiêu của HIV ở hệ thần kinh trung ương. Ở amidan và hạch hạnh nhân của bệnh nhân HIV, đại thực bào dung hợp thành những cự bào đa nhân là thứ sản sinh lượng virus khổng lồ.

Các chủng HIV-1 hướng T hay chủng gây hợp bào (SI, nay gọi là virus X4) nhân bản trong tế bào T CD4⁺ và đại thực bào, sử dụng thụ thể α-chemokine CXCR4 để xâm nhập.

Các chủng HIV-1 hướng kép được cho là chủng chuyển tiếp của HIV-1 và do đó có thể sử dụng cả đồng thụ thể CCR5 và CXCR4 để xâm nhập.

Alpha-chemokine SDF-1, một phối tử cho CXCR4, kìm hãm sự nhân bản của HIV-1 phân lập hướng T bằng việc điều chỉnh giảm biểu hiện của CXCR4 trên bề mặt tế bào mục tiêu của HIV. HIV-1 phân lập hướng M mà chỉ dùng thụ thể CCR5 được gọi là R5, chỉ dùng CXCR4 gọi là X4, dùng cả hai là X4R5. Tuy nhiên, việc chỉ áp dụng đồng thụ thể không lý giải hướng tính virus khi mà không phải tất cả virus R5 đều có thể sử dụng CCR5 trên đại thực bào để xâm nhiễm hàng loạt và HIV còn có thể nhiễm vào một loại con của tế bào tua tủy. Đó có thể cấu thành một nguồn duy trì tình trạng nhiễm virus khi số lượng tế bào T CD4⁺ đã giảm xuống mức cực thấp.

Một số người đề kháng những chủng HIV nhất định. Ví dụ người có đột biến CCR5-Δ32 đề kháng virus R5 do đột biến khiến HIV không thể bám vào đồng thụ thể này, làm giảm khả năng xâm nhập tế bào mục tiêu của nó.

Quan hệ tình dục là phương thức lây truyền HIV chủ yếu. Cả HIV X4 và R5 đều có trong tinh dịch cho phép virus lây từ một người nam giới sang bạn tình của người đó. Tiếp theo các virion có thể nhiễm vào nhiều tế bào mục tiêu và lan truyền khắp cơ thể. Tuy vậy một quá trình chọn lọc đã khiến đây là con đường lây chính của virus R5. Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 tiểu loại B thường có sự thế chỗ đồng thụ thể vào giai đoạn muộn và những biến thể hướng T có thể nhiễm vào nhiều loại tế bào T qua CXCR4. Sau đó những biến thể này nhân bản tích cực hơn với độc lực tăng cường khiến tế bào T giảm nhanh, hệ miễn dịch suy sụp, và nhiễm trùng cơ hội xảy đến đánh dấu sự xuất hiện của AIDS. Do đó trong quá trình nhiễm, việc virus thích ứng với sử dụng CXCR4 thay vì CCR5 có thể là một bước then chốt trên con đường tới AIDS. Một số nghiên cứu với bệnh nhân nhiễm HIV tiểu loại B đã xác định rằng 40 đến 50 phần trăm bệnh nhân AIDS có thể mang virus X4.

Chu kỳ nhân bản

Xâm nhập tế bào

Virion HIV xâm nhập đại thực bào và tế bào T CD4⁺ bằng cách đưa những glycoprotein trên bề mặt của nó hút bám vào thụ thể trên tế bào mục tiêu rồi dung hợp vỏ ngoài virus với màng tế bào mục tiêu và giải phóng capsid vào tế bào.

Quá trình nhập bào bắt đầu với việc tổ hợp tam phân (gai gp160) trên vỏ ngoài virus tương tác với CD4 và một đồng thụ thể chemokine (nhìn chung là CCR5 hoặc CXCR4 nhưng còn loại khác đã được biết) trên bề mặt tế bào mục tiêu. Gp120 gắn vào integrin α₄β₇ kích hoạt LFA-1, integrin trung tâm tham gia vào thiết lập synap virus, tạo điều kiện cho HIV-1 lây lan hiệu quả từ tế bào này sang tế bào khác. Gai gp160 chứa một vùng gắn cho cả CD4 và những thụ thể chemokine.

Bước đầu tiên trong khâu dung hợp là vùng gắn CD4 của gp120 gắn vào CD4 trong tương tác ái lực cao. Khi gp120 đã trói buộc với protein CD4, tổ hợp vỏ ngoài biến đổi cấu trúc làm lộ ra những vùng gắn thụ thể chemokine của gp120, cho phép chúng tương tác với thụ thể chemokine mục tiêu. Tiếp theo gp120 gắn hai nhánh ổn định hơn, tạo điều kiện cho tận cùng N của gp41 thâm nhập màng tế bào. Các chuỗi lặp ở gp41, HR1, và HR2 tương tác khiến phần ngoại bào của gp41 gập thành dạng cái kẹp tóc. Cấu trúc này đưa màng tế bào và màng virus lại gần nhau, cho phép hai màng dung hợp và capsid của virus nhập bào sau đó.

Sau khi HIV đã gắn vào tế bào mục tiêu, RNA của virus cùng nhiều enzym bao gồm transcriptase ngược, integrase, ribonuclease, và protease được đẩy vào tế bào. Trên hành trình đến nhân tế bào, bộ gen RNA sợi đơn của virus được phiên mã thành DNA sợi đôi. Sau đó DNA này hợp nhất vào nhiễm sắc thể người.

HIV có thể nhiễm vào tế bào tua bằng con đường CD4-CCR5 này nhưng còn một con đường khác là sử dụng các thụ thể lectin loại C đặc trưng mannose như DC-SIGN. Tế bào tua là một trong những tế bào đầu tiên mà HIV gặp trong lây truyền tình dục. Hiện chúng được xem đóng một vai trò quan trọng bởi việc truyền HIV đến tế bào T khi chúng bắt giữ virus trong niêm mạc. Sự hiện diện của FEZ-1 mà vốn có trong nơron được tin ngăn chặn HIV xâm nhiễm tế bào.

Con người từ lâu đã tin rằng quá trình xâm nhập của HIV-1 cũng như của nhiều retrovirus khác chỉ xảy ra ở màng tế bào. Tuy nhiên gần đây hơn có báo cáo về việc HIV-1 xâm nhiễm hiệu quả bằng nhập bào qua trung gian clathrin độc lập pH và đó được gợi ý cấu thành con đường vào hữu hiệu duy nhất.

Sao chép và phiên mã

Không lâu sau khi capsid của virus vào trong tế bào, một enzym gọi là transcriptase ngược (enzym phiên mã ngược) giải phóng bộ gen RNA sợi đơn dương khỏi những protein virus gắn liền và sao chép nó thành một phân tử DNA bổ sung (cDNA). Quá trình phiên mã ngược cực kỳ dễ bị lỗi dẫn đến những đột biến có thể gây kháng thuốc hoặc cho phép virus né tránh hệ miễn dịch của cơ thể. Trong phiên mã ngược còn có hoạt động ribonuclease làm suy biến RNA virus trong tổng hợp cDNA và hoạt động polymerase DNA lệ thuộc DNA tạo ra một DNA liên dương từ cDNA liên âm. cDNA cùng phần bù của nó tạo ra DNA virus sợi đôi được vận chuyển vào nhân tế bào. Một enzym khác của virus là integrase giúp tích hợp DNA virus vào bộ gen của tế bào chủ.

DNA virus tích hợp có thể bất hoạt trong giai đoạn tiềm ẩn của nhiễm HIV. Để virus được tích cực sản sinh thì những yếu tố phiên mã tế bào nhất định cần phải có mặt, quan trọng nhất là NF-κB được điều chỉnh tăng khi tế bào T trở nên hoạt hóa. Do vậy những tế bào dễ bị HIV nhắm đến, xâm nhập, rồi giết chết sau đó nhất là những tế bào tích cực chiến đấu chống nhiễm trùng.

Trong quá trình sao chép, tiền virus DNA tích hợp được phiên mã thành RNA và một số trải qua ghép RNA tạo ra RNA thông tin hoàn thiện (mRNA). Những mRNA này bị đẩy ra khỏi nhân vào tế bào chất, nơi chúng được dịch mã thành protein điều chỉnh Tat (khuyến khích sản sinh virus mới) và Rev. Sau khi được sản xuất protein Rev đi tới nhân, gắn vào những bản sao RNA virus không ghép, đúng chiều dài cho phép chúng rời khỏi nhân. Một số RNA chuẩn độ dài này có chức năng làm bản sao mới của bộ gen virus, trong khi số khác đóng vai trò mRNA được dịch mã để tạo ra những protein cấu trúc Gag và Env. Protein Gag gắn vào bản sao của bộ gen RNA virus để đóng gói chúng thành những hạt virus mới.

HIV-1 và HIV-2 dường như đóng gói RNA theo cách khác nhau. HIV-1 sẽ gắn vào mọi RNA phù hợp trong khi HIV-2 ưu tiên gắn vào mRNA mà từng tạo ra protein Gag.

Tái tổ hợp

Hai bộ gen RNA được đóng vỏ capsid ở mỗi hạt HIV-1. Tái tổ hợp giữa hai bộ gen có thể xảy ra mỗi khi xâm nhiễm và sao chép được xúc tác bởi transcriptase ngược hay trong quá trình bộ gen RNA liên dương, sợi đơn được phiên mã ngược tạo ra DNA. Trong phiên mã ngược, DNA mới sinh có thể chuyển đổi nhiều lần giữa hai bản sao RNA virus. Hình thức tái tổ hợp này được gọi là lựa chọn bản sao. Những sự kiện tái tổ hợp có thể xảy ra thông qua bộ gen. Trong mỗi chu kỳ nhân bản có thể có hai đến 20 sự kiện tái tổ hợp và những sự kiện này có thể tráo đổi nhanh chóng thông tin di truyền được truyền từ bộ gen cha mẹ sang bộ gen con.

Tái tổ hợp virus sinh ra biến dị di truyền mà khả năng góp phần vào sự tiến hóa đề kháng lại liệu pháp chống retrovirus. Về nguyên tắc, tái tổ hợp còn có thể góp phần giúp virus vượt qua hàng rào miễn dịch của vật chủ. Tuy nhiên để vận dụng những lợi thế thích nghi của biến dị di truyền thì hai bộ gen virus được đóng gói trong các hạt virus cần sinh ra từ những virus cha mẹ riêng biệt có cấu tạo gen khác nhau. Chưa rõ sự đóng gói hỗn hợp này xảy ra ở mức độ thường xuyên như thế nào dưới những điều kiện tự nhiên.

Bonhoeffer et al. gợi ý rằng việc chuyển khuôn bởi phiên mã ngược đóng vai trò như một quá trình sửa chữa những chỗ hỏng trong bộ gen RNA sợi đơn. Tương tự Hu và Temin gợi ý tái tổ hợp là sự thích nghi để sửa chữa tổn thương trong bộ gen RNA. Chuyển sợi (tái tổ hợp lựa chọn bản sao) bởi phiên mã ngược có thể tạo ra một bản sao DNA bộ gen lành lặn từ hai bản sao bộ gen RNA sợi đơn hư hỏng. Quan điểm lợi ích thích nghi của tái tổ hợp này ở HIV có thể lý giải nguyên nhân mà hạt virus chứa hai bộ gen hoàn thiện thay vì một. Hơn nữa, quan điểm tái tổ hợp là một quá trình sửa chữa ám chỉ rằng lợi ích của việc sữa chữa có thể xuất hiện tại mỗi chu kỳ nhân bản và điều đó có thể thu được bất kể hai bộ gen có khác về mặt di truyền hay không. Theo quan điểm này thì biến dị di truyền sinh ra sẽ là hệ quả chứ không phải nguyên nhân của tiến hóa chuyển khuôn.

Nhiễm HIV-1 gây chứng viêm mạn tính và việc sản xuất các loại oxy phản ứng. Do đó, bộ gen HIV có thể gặp nguy hiểm với những tổn thương oxy hóa bao gồm những điểm đứt trong RNA sợi đơn. Đối với HIV nói riêng và virus nói chung, để xâm nhiễm thành công đòi hỏi chúng phải vượt qua những chiến lược phòng thủ của vật chủ trong đó có việc sản xuất những loại oxy phản ứng phá hoại bộ gen. Vậy nên Michod et al. gợi ý rằng tái tổ hợp là một sự thích nghi để sữa chữa tổn thương bộ gen và biến dị tái tổ hợp là một sản phẩm phụ có thể mang đến lợi ích riêng.

Lắp ráp và giải phóng

Lắp ráp virion HIV-1 mới là bước cuối cùng của chu kỳ nhân bản, bắt đầu tại màng tế bào của tế bào chủ. Polyprotein Env (gp160) đi qua mạng lưới nội chất và được vận chuyển đến bộ máy Golgi. Tại đó nó nó bị furin chẻ đôi thành hai glycoprotein vỏ ngoài HIV là gp41 và gp 120. Hai glycoprotein này được đưa đến màng tế bào, ở đó gp41 đính chặt gp120 vào màng. Các polyprotein Gag (p55) và Gag-Pol (p160) cũng liên kết với bề mặt trong của màng tế bào cùng với RNA bộ gen HIV khi virion đang hình thành bắt đầu chồi ra khỏi tế bào. Virion chui ra vẫn chưa hoàn thiện khi mà những polyprotein gag vẫn cần được bổ tách thành protein nucleocapsid, capsid, và chất nền thực sự. Sự phân cắt diễn ra gián tiếp qua protease virus đóng gói và có thể bị kìm hãm bởi những thuốc kháng retrovirus loại ức chế protease. Những thành phần cấu trúc khác nhau lắp ráp tạo ra virion HIV hoàn thiện. Chỉ những virion hoàn thiện mới có thể tiếp tục nhiễm vào tế bào khác.

Lây lan trong cơ thể

Quá trình lây nhiễm tế bào thông thường của virion có thể được gọi là "lây không tế bào" để phân biệt với một quá trình mới được công nhận gần đây hơn là "lây từ tế bào sang tế bào". Trong lây không tế bào, các hạt virus chồi ra khỏi tế bào T bị nhiễm, đi vào máu hoặc dịch ngoại bào rồi nhiễm vào tế bào T khác mà chúng tình cờ gặp mặt. HIV còn có thể phân tán bằng cách lây trực tiếp từ tế bào này sang tế bào khác và có hai con đường để làm điều này. Thứ nhất, một tế bào T bị nhiễm có thể truyền virus trực tiếp sang tế bào T mục tiêu thông qua synap virus. Thứ hai, một tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như đại thực bào hoặc tế bào tua có thể truyền HIV đến tế bào T bằng quá trình bao hàm xâm nhiễm sinh sản (trường hợp đại thực bào) hoặc bắt giữ và đưa virion đi (trường hợp tế bào tua). Cho dù là con đường nào thì nhiễm kiểu tế bào sang tế bào được cho hiệu quả hơn nhiều lây không tế bào. Có một số yếu tố góp phần làm gia tăng sự hiệu quả như định hướng virus đến điểm tiếp xúc giữa hai tế bào, khoảng cách gần giữa các tế bào giúp virion giảm thiểu khuếch tán trong dịch cơ thể, và tập hợp thụ thể nhập bào của HIV về vùng tiếp xúc. Lây tế bào sang tế bào được cho đặc biệt quan trọng trong mô bạch huyết nơi tế bào T CD4⁺ tập hợp dày đặc và khả năng tương tác thường xuyên. Các nghiên cứu hình ảnh trong cơ thể sống ủng hộ khái niệm synap virus HIV trong sinh vật. Việc có nhiều cơ chế lây lan góp phần giúp HIV nhân bản bất chấp những liệu pháp kháng retrovirus.

Biến dị di truyền

HIV khác nhiều virus ở chỗ nó có có tính biến dị di truyền rất cao. Sự đa dạng này đến từ việc HIV sinh sôi nhanh lên tới khoảng 10¹⁰ virion mỗi ngày cộng với tỷ lệ đột biến cao xấp xỉ 3 x 10⁻⁵ mỗi nucleobase một chu kỳ nhân bản và đặc tính tái tổ hợp di truyền của phiên mã ngược.

Các yếu tố trên kết hợp tạo ra nhiều biến thể HIV ở một bệnh nhân trong thời gian một ngày. Tính biến dị được pha trộn khi một tế bào bị hai hay nhiều chủng HIV khác nhau nhiễm đồng thời. Khi lây nhiễm đồng thời xảy ra, bộ gen của virion con có thể bao gồm những sợi RNA từ hai chủng khác nhau. Sau đó virion lai này nhiễm vào tế bào mới rồi trải qua quá trình nhân bản. Do nhảy qua lại giữa hai khuôn RNA khác nhau, phiên mã ngược sẽ tạo ra một chuỗi DNA tổng hợp mới là kết quả tái tổ hợp giữa hai bộ gen cha mẹ. Điều này dễ thấy nhất khi nó xảy ra giữa những tiểu loại của virus.

Virus gây suy giảm miễn dịch ở khỉ (SIV) có quan hệ gần gũi với HIV đã tiến hóa thành nhiều chủng được phân loại theo những loài vật chủ tự nhiên. Các chủng SIV ở khỉ xanh châu Phi (SIVagm) và khỉ xồm bồ hóng (SIVsmm) được cho có lịch sử tiến hóa lâu đời cùng vật chủ. Vật chủ thích nghi với sự hiện diện của virus. Mặc dù virus có nhiều trong máu vật chủ nhưng chỉ khơi gợi phản ứng miễn dịch nhẹ, không gây ra AIDS ở khỉ và không trải qua quá trình tái tổ hợp và đột biến sâu rộng như đặc thù của nhiễm HIV ở người.

Tuy nhiên khi những chủng này nhiễm vào các loài không thích nghi với SIV (như khỉ rezut hay khỉ đuôi dài) thì AIDS phát triển ở động vật nhiễm và virus phát sinh sự đa dạng di truyền tương tự như thấy ở người. SIV tinh tinh (SIVcpz), loại quan hệ gần nhất với HIV-1, có thể đã làm tăng tỷ lệ tử vong và triệu chứng giống AIDS ở vật chủ tự nhiên của nó. SIVcpz dường như mới lây sang tinh tinh và người tương đối gần đây nên vật chủ của nó chưa thích nghi được. Virus này còn mất một chức năng của gen nef có ở hầu hết SIV. Ở những biến thể SIV không gây bệnh, nef kìm hãm tế bào T hoạt hóa thông qua dấu chuẩn CD3. Chức năng của nef ở những dạng SIV không gây bệnh là điều chỉnh giảm biểu hiện của những cytokine gây viêm MHC-1 và tín hiệu ảnh hưởng đến lưu thông tế bào T. Ở HIV-1 và SIVcpz, nef không áp chế sự hoạt hóa tế bào T và nó mất đi chức năng này. Do đó khả năng cao tế bào T suy kiệt dẫn đến suy giảm miễn dịch.

Con người đã nhận biết ba nhóm HIV-1 trên cơ sở sự khác biệt ở vùng vỏ ngoài là M, N, và O. Nhóm M thịnh hành nhất và được chia thành tám tiểu loại (phân loại, hay nhánh) dựa vào bộ gen tổng thể. Các tiểu loại khác biệt về mặt địa lý, phổ biến nhất là B (chủ yếu ở Bắc Mỹ và châu Âu), A và D (chủ yếu ở châu Phi), và C (chủ yếu ở châu Phi và châu Á). Chúng tạo ra các nhánh trong cây phả hệ đại diện cho dòng nhóm M của HIV-1. Tình huống đồng nhiễm các tiểu loại khác nhau dẫn đến những hình thái tái tổ hợp lưu thông (CRF). Vào năm 2000, năm cuối cùng con người tiến hành một phân tích mức độ phổ biến của các tiểu loại trên toàn cầu, thì 47,2% ca nhiễm trên thế giới là tiểu loại C, 26,7% là tiểu loại A/CRF02_AG, 12,3% là tiểu loại B, 5,3% là CRF_AE, và 5,3% còn lại là những tiểu loại và CRF khác. Hầu hết nghiên cứu HIV-1 tập trung vào tiểu loại B và chỉ có ít phòng thí nghiệm quan tâm đến tiểu loại khác. Sự tồn tại của một nhóm thứ tư là P đã được giả định dựa vào một virus phân lập năm 2009. Chủng này xem ra có nguồn gốc từ SIV khỉ đột (SIVgor) được phân lập lần đầu từ khỉ đột vùng đất thấp miền tây vào năm 2006.

Quan hệ gần nhất với HIV-2 là SIVsm, một chủng SIV tìm thấy ở khỉ xồm bồ hóng. Vì HIV-1 có nguồn gốc từ SIVcpz và HIV-2 từ SIVsm nên chuỗi di truyền của HIV-2 chỉ tương đồng một phần với HIV-1 và giống với SIVsm hơn.

Chẩn đoán

Nhiều người dương tính HIV mà không biết, đặc biệt tại những nước nghèo lạc hậu. Ví dụ vào năm 2001 chưa đến 1% dân số đô thị hoạt động tình dục ở châu Phi được xét nghiệm và tỷ lệ này còn thấp hơn ở cư dân nông thôn. Cũng trong năm 2001 chỉ 0,5% phụ nữ có thai đến các cơ sở y tế thành phố được khuyên bảo, xét nghiệm hoặc nhận kết quả xét nghiệm. Tương tự tỷ lệ này thấp hơn tại những cơ sở y tế nông thôn. Do người hiến có thể không biết bản thân bị nhiễm HIV nên máu và những sản phẩm máu hiến tặng dùng trong y tế và nghiên cứu y học thường xuyên được kiểm tra xem có HIV hay không.

Xét nghiệm chất hấp phụ miễn dịch liên kết enzym (ELISA) để phát hiện kháng thể HIV-1 là phương pháp được thực hiện đầu tiên. Các mẫu từ ELISA mà có kết quả không phản ứng được xem là âm tính HIV trừ khi có tiếp xúc mới với đối tác bị nhiễm hoặc không rõ có nhiễm HIV hay không. Với các mẫu có kết quả ELISA phản ứng, người ta sẽ xét nghiệm lại hai lần. Nếu kết quả của cả hai lần xét nghiệm đều phản ứng thì mẫu được báo cáo là phản ứng lặp lại và cần thêm một xét nghiệm bổ sung đặc hiệu hơn để xác nhận (ví dụ phản ứng chuỗi polymerase (PCR), phép thấm tách tây, hay ít phổ biến hơn là xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang (IFA)). Chỉ khi mẫu liên tục phản ứng với ELISA và dương tính với IFA hay PCR hoặc phản ứng với phép thấm tây thì mới được xem là dương tính HIV và chỉ định nhiễm HIV. Các mẫu phản ứng ELISA lặp lại thi thoảng có kết quả thấm tách tây không rõ ràng, điều này có thể là phản ứng kháng thể không đầy đủ với HIV ở người nhiễm hoặc phản ứng không đặc hiệu ở người không nhiễm.

Mặc dù có thể áp dụng IFA để xác nhận tình trạng nhiễm HIV trong những trường hợp mơ hồ nhưng cách này không phổ biến. Nhìn chung mẫu thứ hai cần thu thập hơn một tháng sau và xét nghiệm lại cho người có kết quả thấm tách tây không rõ ràng. Xét nghiệm nucleic acid (ví dụ phương pháp khuếch đại DNA tiền virus hoặc RNA virus) cũng có thể giúp chẩn đoán trong những tình huống nhất định nhưng ít thấy hơn nhiều. Ngoài ra, một vài mẫu xét nghiệm có thể không cho ra kết quả do chất lượng mẫu kém. Với trường hợp như vậy thì cần thực hiện lại việc thu thập và xét nghiệm mẫu để tìm HIV.

Xét nghiệm HIV hiện đại cực kỳ chính xác khi giai đoạn cửa sổ được đưa vào đánh giá. Một xét nghiệm sàng lọc đơn chính xác tới hơn 99%. Ước tính xác suất kết quả dương tính giả trong giao thức xét nghiệm hai bước tiêu chuẩn là khoảng 1 trên 250.000 ở nhóm dân nguy cơ thấp. Xét nghiệm sau phơi nhiễm được khuyến cáo thực hiện ngay lập tức rồi tiếp đến là sau sáu tuần, ba tháng, và sáu tháng.

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) khuyến cáo xét nghiệm HIV phải bắt đầu bằng một xét nghiệm miễn dịch kết hợp tìm kháng thể HIV-1, HIV-2, và kháng nguyên p24. Kết quả âm tính sẽ loại bỏ khả năng nhiễm HIV còn nếu kết quả dương tính thì thực hiện một xét nghiệm miễn dịch phân biệt kháng thể HIV-1/2 để phát hiện kháng thể nào có mặt. Điều này dẫn đến bốn kịch bản có thể như sau:

• 1. HIV-1 (+) & HIV-2 (−): phát hiện kháng thể HIV-1
• 2. HIV-1 (−) & HIV-2 (+): phát hiện kháng thể HIV-2
• 3. HIV-1 (+) & HIV-2 (+): phát hiện cả kháng thể HIV-1 và HIV-2
• 4. HIV-1 (−) hoặc không rõ & HIV-2 (−): cần tiến hành xét nghiệm nucleic acid để xem có nhiễm HIV-1 cấp tính hay không.

Chữa trị và lây truyền

Cách thông thường để kiểm soát HIV/AIDS là sử dụng nhiều loại thuốc kháng retrovirus. Ở nhiều nơi trên thế giới, HIV đã trở thành tình trạng mạn tính và ngày càng hiếm khi tiến triển thành AIDS.

Tính tiềm ẩn của HIV và ổ chứa virus trong tế bào T CD4⁺, tế bào tua, và đại thực bào là rào cản chính ngăn chặn nỗ lực diệt trừ virus.

HIV chủ yếu lây qua đường tình dục, con đường khác có thể là truyền máu (trong điều trị y tế) và mẹ truyền sang con. Một điều quan trọng cần nói đến là mặc dù HIV có độc lực cao nhưng lây truyền qua đường tình dục sẽ không xảy ra nếu một người dương tính HIV có tải lượng virus duy trì ở mức không phát hiện được (số lượng virus ít hơn 50 mỗi ml máu) nhờ điều trị kháng retrovirus. Trước đây người ta nói rằng xác suất lây nhiễm là "rất thấp" hoặc "có thể bỏ qua". Tuy nhiên, sau nhiều nghiên cứu thì hiện đã rõ ràng là khả năng mà một người dương tính HIV có tải lượng virus duy trì ở mức không phát hiện được truyền HIV qua đường tình dục là bằng không.

Herpes sinh dục (HSV-2) tái hoạt hóa ở người nhiễm virus liên hệ với sự gia tăng tế bào T CD4⁺ dồi dào CCR-5 và tế bào tua kích thích dưới niêm mạc da sinh dục. Vì HIV hướng đến những tế bào có CCR-5 nên những người bị herpes sinh dục có nguy cơ lây nhiễm HIV cao gấp hai đến ba lần. Thuốc kháng virus thường ngày (như acyclovir) không làm giảm viêm hậu tái kích hoạt cận lâm sàng do đó không giúp giảm nguy cơ nhiễm HIV.

Lịch sử

Khám phá

Françoise Barré-Sinoussi, Robert Gallo, và Luc Montagnier, những người đồng phát hiện ra HIV

AIDS được quan sát lâm sàng lần đầu ở Hoa Kỳ vào năm 1981. Các ca bệnh ban đầu là những người hít ma túy và đồng tính nam mà khả năng miễn dịch suy giảm không rõ nguyên nhân. Họ biểu hiện những triệu chứng của viêm phổi do Pneumocystis (PCP), một loại nhiễm trùng cơ hội hiếm gặp xảy ra ở những người có hệ miễn dịch rất yếu. Không lâu sau, những người đồng tính nam bộc lộ một dạng ung thư da mà trước kia không phổ biến gọi là Sacom Kaposi (KS). Thêm nhiều ca PCP và KS xuất hiện dấy lên hồi chuông báo động cho Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) và một đội đặc nhiệm CDC đã được thành lập để giám sát nguy cơ bùng phát. Ca AIDS đầu tiên nhìn về quá khứ được mô tả là ở Na Uy bắt đầu năm 1966.

Khởi đầu CDC không có tên chính thức cho căn bệnh và thường nhắc đến nó bằng tên những bệnh liên quan, ví dụ như bệnh hạch bạch huyết, ban đầu những người phát hiện ra HIV đã đặt tên virus theo tên bệnh này. CDC còn dùng tên Sacom Kaposi và nhiễm trùng cơ hội, trong khi báo chí nói chung dùng thuật ngữ GRID (viết tắt của gay-related immune deficiency, suy giảm miễn dịch liên hệ đồng tính nam). Trong hành trình đi tìm một cái tên và nhìn vào cộng đồng người mắc bệnh, CDC đã sáng tạo ra tên "bệnh 4H" vì có vẻ nó chỉ xảy ra ở các nhóm đối tượng mà đều có chữ cái đầu là h (trong tiếng Anh) cụ thể là người đồng tính (homosexuals), người dùng heroin (heroin users), người bị máu khó đông (hemophiliacs), và người Haiti (Haitians). Sau khi AIDS được xác định không chỉ có ở cộng đồng người đồng tính, người ta nhận ra thuật ngữ GRID không còn đúng và AIDS được giới thiệu tại một cuộc họp vào tháng 7 năm 1982. Từ tháng 9 năm 1982 CDC bắt đầu sử dụng tên AIDS.

Vào năm 1983 hai nhóm nghiên cứu riêng biệt, một do Robert Gallo người Mỹ dẫn đầu và hai là nhóm của những điều tra viên người Pháp Françoise Barré-Sinoussi và Luc Montagnier, đã độc lập tuyên bố rằng những bệnh nhân AIDS có thể đã nhiễm một loại retrovirus mới. Họ công bố những phát hiện của mình trên cùng một số của tập san Science. Gallo khẳng định virus mà nhóm của ông phân lập từ một bệnh nhân AIDS có hình dạng rất giống những virus hướng bạch huyết T ở người (HTLV) mà nhóm của ông tiên phong phân lập. Nhóm Gallo đã gọi virus mới này là HTLV-III. Vào năm 1987 Gallo thừa nhận virus mà ông tuyên bố khám phá năm 1984 thực chất là virus được gửi đến ông từ Pháp một năm trước. Nhóm của Montagnier thì phân lập một loại virus từ một bệnh nhân có biểu hiện sưng hạch bạch huyết cổ và suy nhược cơ thể, hai triệu chứng kinh điển của AIDS. Tuy nhiên trái với báo cáo của nhóm Gallo, Montagnier cùng đồng sự chỉ ra những protein lõi của virus này khác HTLV-I về mặt miễn dịch. Nhóm Montagnier đặt tên virus họ phân lập là virus liên hệ bệnh hạch bạch huyết (LAV). Vì hai loại virus này (HTLV-III và LAV) hóa ra là một nên vào năm 1986 chúng đã được đổi tên thành HIV.

Còn một nhóm khác làm việc đồng thời với hai nhóm của Gallo và Montagnier là nhóm của bác sĩ Jay Levy tại Đại học California, San Francisco. Ông đã độc lập phát hiện ra virus gây AIDS vào năm 1983 và đặt tên nó là retrovirus liên hệ AIDS (ARV). Virus này rất khác với virus mà hai nhóm Montagnier và Gallo báo cáo. Các chủng ARV đã lần đầu tiên chỉ ra tính không đồng nhất của HIV và một vài trong số chúng vẫn là ví dụ kinh điển về virus gây bệnh AIDS được tìm thấy ở Hoa Kỳ.

Nguồn gốc

Cả HIV-1 và HIV-2 được tin là khởi nguồn từ những loại linh trưởng (không phải người) ở Tây Trung Phi và lây truyền sang người vào đầu thế kỷ 20.

HIV-1 xem ra có nguồn gốc ở miền nam Cameroon từ SIV (cpz), virus gây suy giảm miễn dịch ở khỉ nhiễm vào tinh tinh hoang dã (HIV-1 là hậu duệ của SIV (cpz) đặc hữu ở phân loài Pan troglodytes troglodytes của tinh tinh). Quan hệ gần với HIV-2 nhất là SIV (smm), virus ở khỉ xồm bồ hóng (Cercocebus atys atys), một loài khỉ Cựu Thế giới sống ở duyên hải Tây Phi (từ miền nam Senegal đến miền tây Bờ Biển Ngà). Các loại khỉ Tân Thế giới như khỉ đêm đề kháng nhiễm HIV-1, khả năng do sự dung hợp hai gen kháng virus.

HIV-1 đã vượt qua lằn ranh loài ít nhất ba lần khác nhau dẫn tới sự xuất hiện của ba nhóm virus M, N, và O.

Có bằng chứng chỉ ra những người dính líu đến thịt động vật hoang dã, cả thợ săn lẫn người bán, thường mang SIV. Song, SIV là virus yếu và thường bị hệ miễn dịch của người áp chế trong vài tuần. Virus SIV cần truyền từ người này sang người khác nhanh chóng một vài lần mới đủ thời gian đột biến thành HIV. Thêm nữa, do tỷ lệ truyền từ người sang người tương đối thấp, virus chỉ có thể lây lan trong bối cảnh tồn tại một hay nhiều hơn đường truyền nguy cơ cao, điều được xem là chưa xuất hiện ở châu Phi trước thế kỷ 20.

Các đường truyền nguy cơ cao cụ thể cho phép virus thích nghi với cơ thể người và lây lan trong xã hội tùy thuộc thời điểm chuyển giao từ động vật sang người được đề xuất. Công tác nghiên cứu virus về mặt di truyền gợi ý tổ tiên chung gần đây nhất của HIV-1 nhóm M có từ khoảng năm 1910. Các tác giả đã liên hệ bệnh dịch HIV với sự nổi lên của chủ nghĩa thực dân và những thành phố thuộc địa lớn ở châu Phi dẫn tới những đổi thay trong xã hội, bao gồm các kiểu tiếp xúc tình dục khác (đặc biệt là đồng thời đa đối tác), nạn mại dâm lan tràn đi kèm tần suất các bệnh loét sinh dục cao (như giang mai) ở các thành phố thuộc địa mới mọc lên. Tỷ lệ lây nhiễm HIV trong giao hợp âm đạo thường là thấp nhưng sẽ tăng nhiều lần nếu một trong những đối tác bị loét sinh dục hệ quả từ bệnh lây qua đường tình dục. Các thành phố thuộc địa đầu thập niên 1900 đáng lưu tâm do nạn mại dâm và loét sinh dục thịnh hành đến mức mà năm 1928: 45% nữ cư dân khu phía đông thành phố Leopoldville là gái mại dâm và năm 1933 khoảng 15% cư dân thành phố bị giang mai.

Một quan điểm khác cho rằng công tác thực hành y khoa không an toàn ở châu Phi trong những năm sau chiến tranh thế giới thứ hai như tái sử dụng bơm tiêm dùng một lần không vô trùng trong tiêm vắc-xin, kháng sinh, và các chiến dịch ngừa sốt rét quy mô, là điều kiện ban đầu cho phép virus thích nghi với cơ thể người và lây lan.

Ca HIV ở người sớm nhất được ghi nhận nhìn về quá khứ là vào năm 1959 ở Congo thuộc Bỉ. Virus có thể đã có mặt ở Hoa Kỳ ngay từ giữa đến cuối thập niên 1950 khi một nam giới 16 tuổi biểu hiện những triệu chứng vào năm 1966 và qua đời năm 1969.

Tham khảo

Đọc thêm

Liên kết ngoài